Хронічне безсоння і вирішення проблем фармакотерапії у її лікуванні

Хронічне безсоння

і вирішення проблем фармакотерапії у її лікуванні

Фармакотерапія безсоння часто полягає в призначенні бензодіазепінів, до яких може розвинутися толерантність, або інших седативних препаратів, спричиняючи тахіфілаксію (швидке зниження чутливості організму до діючої речовини), що негативно позначається на її терапевтичній ефективності.

До вашої уваги представлено огляд статті M. J. Kaplan «Treating chronic insomnia: an alternating medication strategy» видання Current Psychiatry (2023 October; 22 (10): 25-31), яка присвячена пошуку підходів до розв'язання згаданої проблеми.

У пацієнтів із хронічним безсонням, ознаки якого не зменшуються при застосуванні немедикамен­тозних методів, часто розвивається толерантність до седа­тивних препаратів (бензодіазепінів), призначених для приймання на ніч. Застосовуючи небензодіазепінові препарати, може розвинутися тахіфілаксія, внаслідок чого ліки не матимуть впливу на засинання або зміцнення сну.

Почергове застосування препаратів цих двох типів допо­може підтримувати сприйнятливість і прихильність пацієнтів до медикаментозного лікування.

M. J. Kaplan (2023) у своїй статті розглянула типи безсоння, його причини, способи оцінювання та підходи до лікування; описала тактику чергування препаратів, яка допоможе пацієнтам уникнути розвитку толерант­ності / тахіфілаксії. Застосування цього підходу продемонстровано на прикладі трьох клінічних випадків.

Поширений стан, який викликає занепокоєння

Безсоння є поширеною проблемою серед пацієнтів із психічними захворюваннями. Як відомо, 30-50 % дорослих страждають на періодичне короткотермінове (< 3 міс.) безсоння, а 5-10 % - на хронічне (≥ 3 міс.), що негативно позначається на здоров'ї та якості життя (Sateia etal., 2017).

Іноді безсоння є первинним і на його розвиток може мати вплив спадкова складова, але частіше воно ­пов'язане із соматичними, неврологічними або психічними розладами.

Серед ознак безсоння - труднощі із засинанням (ініціальна інсомнія, або порушення засинання), підтримкою сну (інтрасомнічний розлад, або безсоння підтримання сну) або повторним засинанням після раннього пробу­дження (пізня інсомнія або безсоння з компенсацією дефіциту сну).

Безсоння, що виникає на ­ланці засинання, пов'язане з висо­ким рівнем тривоги та занепокоєння, але заснувши, пацієнти зазвичай мають міцний сон. За інтрасомнічного розладу пацієнти багато ­разів прокидаються після засинання та потребують ­тривалого часу, щоб знову заснути. Вони почуваються ­невиспаними, якщо їм доводиться рано прокидатися, щоб піти до ­школи чи на роботу. У разі пізньої інсомнії о 4-5-й годині ранку відчувають цілковите про­будження і потім не можуть знову заснути.

Кофеїн є важливим чинником для пацієнтів із пробле­мами зі сном. Його широко споживають у більшості країн ­світу: і в складі кави, чаю, безалкогольних напоїв, і як компонент «енергетиків», що можуть містити до 200 мг ­кофеїну (удвічі більше, ніж у філіжанці завареної кави). До того ж кофеїн може потрапляти до організму як інгре­дієнт ліків проти головного болю чи мігрені. Попри твер­дження, що після вживання кави можна легко заснути, багато хто може не усвідомлювати кількість кофеїну, яку вони споживають, і його негативний вплив на сон (Drake etal., 2013). Наприклад, письменник М. Pollan припинив вживання кофеїну у будь-якому вигляді, відчувши дивовижний позитивний вплив на його сон (Pollan, 2023).

Пацієнти з афективними, тривожними або психотичними розладами, ймовірно, страждають на періодичне або хронічне безсоння, яке, своєю чергою, може спричинити в деяких осіб схильність до розвитку симптомів розладу настрою та тривоги (Rosenberg etal., 2021).

Часто пацієнти з безсонням відчувають тривогу, зумовлену страхом не виспатися. Це створює замкнене коло, у якому підвищене збу­дження, пов'язане з побоюванням недосипання, посилює ймовірність інших причин без­соння.

Хронотип пацієнта (уподобання щодо часу доби, протягом якого він активний, і який відводить для сну) також може відігравати певну роль у проблемах зі сном (Vitale etal., 2015).

Також безсоння можуть спричиняти певні ліки, особ­ливо стимулятори. Важливо розуміти та пояснювати паці­єнтам, як довго триває дія стимуляторів із ­негайним або пролонгованим вивільненням, яке варіює залежно від активності печінкових ферментів у різних осіб. Інші ­широко застосовані психотропні препарати, як-от бупропіон, модафініл, армодафініл, атомоксетин, солі амфетаміну та метилфенідат, можуть перешко­джати сну, якщо їх приймати в другій половині дня (Stein etal., 2012).

Під час огляду пацієнти зазвичай не згадують про вживання алкоголю та/або марихуани, якщо їх не запитати про це. Ті, хто страждає на запійний алкоголізм або на алко­гольну залежність, можуть вважати, що алкоголь допоможе їм заснути, але їхній сон часто переривається і його важко підтримувати.

Для полегшення засинання ­пацієнти можуть використовувати марихуану (особливо з високим вмістом тетрагідроканабінолу), що дійсно може ­допомогти заснути, але при цьому порушить безперервність сну. Кана­бідіол не чинить седативної дії та навіть може перешко­джати процесу сну (Babson etal., 2017; Monti etal., 2022).

Жінки частіше, ніж чоловіки, страждають на безсоння (Dockray etal., 2011). Із настанням менопаузи можуть виникнути припливи, які перешко­джатимуть сну.

Жінки з обтяженим афективними розладами сімейним ­анамнезом ­частіше переживали в минулому передменструальний дисфоричний розлад, післяпологову депресію та мали ­нетипові реакції на оральні контрацептиви (Parry etal., 2001).

Під час перименопаузи вони частіше мають ­проблеми з ­настроєм, втрату енергійності та порушення сну. Замісна естрогенотерапія може бути варіантом лікування для жінок без таких чинників ризику, як порушення згортання крові, досвід ­куріння або рак молочної залози / матки в ­особистому чи ­сімейному анамнезі.

Багатьом пацієнткам, яким не показана замісна терапія естрогенами або які відмовляються від неї, застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (­СІЗЗСН) у низьких дозах може допомогти зменшити симптоми вегетосудинної дисфункції, але не безсоння.

Як правило, ознаки безсоння погіршуються з віком (Rosenberg etal., 2021). Власне, якщо сон є повноцінним у ранньому віці, а в зрілому віці виникають проблеми зі сном, причинами цього можуть бути харчові звички паці­єнта, ожиріння та недостатність фізичної ­активності.

Для типової американської дієти характерні насичені вугле­води та надлишок солі; така їжа часто є легкодоступною за браком здорових варіантів харчування.

Пацієнти з надмірною вагою та ожирінням можуть наполягати на тому, що вони дотримуються корисної дієти з триразо­вим харчуванням, але за детального анамнезу часто встановлюються епізоди переїдання в нічний час, про які ­рідко хто повідомляє самостійно.

Така харчова ­поведінка не тільки призводить до ожиріння, але й перешко­джає сну, оскільки ці пацієнти не вкладаються спати допізна, щоб уникнути викриття своїх харчових звичок членами родини (Stunkard, 2011).

Недостатній сон може ­призвести до підтримки цього безкінечного циклу, який, своєю ­чергою, є чинником ризику ожиріння (Grönlein, 2016).

Оцінка проблем зі сном

Оцінювання проблем зі сном у пацієнтів перед­бачає ретельний збір анамнезу, зокрема, як особистого (­починаючи з раннього дитинства), так і сімейного психіатричного. Нерідко пацієнти повідомляють про труднощі зі сном і ­тривогу вже в дитячому віці, що поро­джує додаткові ­запитання про такі аспекти регуляції настрою, як концен­трація ­уваги, енергія, мотивація, апетит, успішність у навчанні ще з раннього віку.

Попри те, що у бага­тьох дітей і підлітків діагностують розлади з дефіцитом ­уваги та гіпер­активністю через проблеми з концентрацією, що спричиняють труднощі в школі, слід пам'ятати, що вони також можуть бути ознакою синдрому, пов'язаного з регуля­цією настрою (Gillberg etal., 2004). Такі неочікувані реакції на тера­пію СІЗЗС, як ажитація, ейфорія або негайна відповідь на ­першу дозу, мають також запідозрити наявність у паці­єнта афективного розладу.

До речі, після ­купірування симптомів основного розладу настрою багато пацієнтів повідомляють про поліпшення сну (Goldberg etal., 2021).

Якщо пацієнт повідомляє про труднощі із засинанням і підтриманням сну, але не впевнений, що ці симптоми свідчать про стійке порушення, у нагоді стане ведення щоденника сну.

Встановити причину цих порушень можуть допомогти опитування. На кшталт, чи є у пацієнта спонтанні рухи нижніх кінцівок (синдром неспокійних ніг), які заважають засинати або примушують прокидатися? Чи були проблеми зі сновидіннями / кошмарами, які призводили до пробу­дження в нічний час, що може бути пов'язане з посттравматичним стресом, тривогою чи депре­сією? Чи повідомляли партнери пацієнтів, що вони «відтворюють сни» (рухами кінцівок або навіть ­складними довільними рухами) або нібито не сплять, але при цьому не реагують на оточення (що може свідчити про розлад поведінки у фазі швидкого сну або ранню стадію ­хвороби Паркінсона)?

Звернення до лабораторії дослі­дження сну та до невролога може допомогти встановити правильний діагноз і призначити відповідне лікування (Baltzan etal., 2020; Barone, 2020; Figorilli etal., 2023).

Підходи до лікування

Певні когнітивно-поведінкові техніки, як-от когнітивно-­поведінкова терапія інсомнії (КПТ-I), методика дихання в практиці йоги, прогресувальна м'язова релаксація, медитація в межах втручання на підставі усвідомленості (практики майнд­фулнес) та дотримання гігієни сну можуть суттєво допомогти, але нерідко лікування інсомнії пов'язане з труднощами (Rios etal., 2019; Seyffert etal., 2016).

Фармакотерапія не обов'язково є ефективнішою за немедикаментозні підходи. Обидва варіанти потребують від пацієнта ініціативи: пошуку нефармакологічних мето­дів, обговорення проблеми з лікарем та узго­дження призначення ліків (Luetal., 2023). Результати дослі­дження, у якому порівнювали переваги застосування КПТ-I, седа­тивних засобів у поєднанні з КПТ-I та окремо ­седативних препаратів, свідчать про вищі показники якості сну за КПТ-I протягом трьох місяців, після чого дані щодо поліпшення сну варіювали; при цьому комбінована терапія сприяла стійкому покращанню сну впродовж усього шестимісячного періоду дослі­дження (Sweetman etal., 2021). КПТ-I є ефективною і для пацієнтів як без психічних захворювань, так і з депресією, тривожністю або ­стресом (O'Brien, 2005).

Проте дотримання поведінкових методик, які потребують регулярного опрацювання в повсякденному житті, може бути складним процесом для осіб у стані депресії або тривоги. Клініцисти мають розуміти відмінності між ­різними типами фармакотерапії безсоння.

Седативно-­снодійні засоби охоплюють препарати з різним періодом напіввиведення та шляхами метаболізму. Бензодіазепіни короткої дії, як-от тріазолам або алпразолам, а також так звані «z-препарати» (золпідем або залеплон) можуть ­допомогти із засинанням у пацієнтів і ініціальною інсом­нією. Як відомо, бензодіазепіни тривалої дії, як-от діазепам, клоназепам чи темазепам, а також зопіклон також сприятимуть підтримці сну (O'Brien, 2005).

M. J. Kaplan наголошує, що пацієнти, які страждають від безсоння, можуть краще відповідати на якісь певний тип ліків, ніж на інший, або навіть на різні препарати ­одного класу седативно-снодійних засобів.

Деякі клініцисти призначають для поліпшення сну небензодіазепінові препарати: доксепін (схвалений Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США [FDA] для лікування безсоння); тразодон, міртазапін або кветіапін, які застосовують поза затвер­дженими показаннями («off-label»). Їхні антигістамінні ­ефекти зумовлюють седативний вплив. Власне, антигістамінну дію чинять практично всі ліки проти безсоння, які відпускають без рецепта.

Такі безрецептурні ­препарати не призначені для лікування інсомнії, тому оптимальне дозу­вання для підтримки сну без денної седації має бути визначене «методом проб і невдач».

Седативні небензодіазепінові препарати можуть ­повільно всмоктуватися, якщо приймати їх перед сном (залежно від того, вживаються вони з їжею чи без неї). Вони можуть ­чинити седативний ефект у денний час, сповільнювати когні­тивні функції у пацієнтів з ініціальною інсомнією та без­сонням підтримання сну, якщо доводиться рано про­кидатися. Зокрема, початок приймання тразодону з дози 50-75 мг може спричиняти значний седативний ефект на момент пробу­дження в пацієнтів із повільним метаболізмом, тоді як особам зі швидким метаболізмом таке ­дозування не допо­може досягти міцного сну (Wichniak etal., 2021).

Пацієнтам з афективними та тривожними розладами, які ускладнюють перебіг інсомнії, часто призначають анти­психо­тики другого покоління: кветіапін, луразидон або оланзапін, які мають седативну дію, а також стабілізують настрій.

Така терапія потребує особливої уваги щодо титру­вання дозувань препаратів та інтервалів їх приймання.

Проблеми фармакотерапії

У разі застосування як бензодіазепінових, так і небензо­діазепінових препаратів протягом тривалого часу перед сном їхній ефект часто слабшає. Не рідкість, що через ­кілька днів чи тижнів приймання бензодіазепіну ­пацієнти повідомляли, що їхній сон не подовжився, але тепер вони не можуть заснути без цих ліків.

За розвитку толерантності розвивається синдром відміни з нездатністю заснути або продовжити сон. Ліки стають необхідними, але неефективними, і багато пацієнтів збільшують їх дозування до високого, щоб заснути, а іноді приймають рано вранці, щоб зберегти сон до необхідного ранкового пробу­дження. Це призводить до негативного впливу на когнітивні функції, координацію / рівновагу та настрій упродовж дня, особливо у літніх осіб.

Небензодіазепінові седативні препарати не призводять до фармакологічної толерантності, але ­зумовлюють тахі­філаксію, оскільки центральна нервова система намагається за допомогою саморегуляції зменшити седативний ефект, щоб зберегти організм у безпеці.

У деяких пацієнтів це відбувається досить швидко, протягом кількох днів (Papazisis etal., 2018). Інші інколи збільшують дозування препарату для підтримання сну. Наприклад, пацієнт, який почав приймати тразодон у дозі 75 мг/добу може підвищити її до 300 мг/добу. Цей препарат схвалений для приймання в дозуваннях 300-600 мг як анти­депресант; якщо він застосовується лише як седа­тивний засіб, ­бажано дотримуватися нижчих його доз.

Почергове застосування препаратів

Чергування препаратів із різних класів може ­допомогти уникнути розвитку толерантності до бензодіазепінів чи тахіфілаксії - у разі застосування антигістамінних препаратів. Воно може бути ефективним для пацієнтів із первинним безсонням, а також для тих, чиї проблеми зі сном асоційовані з афективними або тривожними розладами.

Як правило, пацієнти зберігають чутливість до будь-якої форми фармакологічної седації протягом кількох ночей без втрати бажаного ефекту, але для закріплення седативної дії потрібно робити перерву в прийманні препарату.

Так, згідно з описом клінічного випадку, 30-річна жінка, у якої швидко розвинулася тахіфілаксія під час застосування міртазапіну як седативного засобу, відчула повернення седативного впливу препарату після триденної ­перерви його застосування (Papazisis etal., 2018).

Щоб розпочати почергову терапію, клініцист має спочатку допомогти пацієнту визначити дозу двох препаратів із різних класів, як-от тразодон і золпідем, що допомагатимуть досягти седації, та ознайомити зі схемою почергового їх приймання: дві ночі - один препарат, ­потім три ночі - інший.

Пацієнти можуть використовувати календар або органайзер для таблеток, щоб ­уникати плутанини з чергуванням ліків. У багатьох випадках цей підхід можна застосовувати впродовж необмеженого часу.

Нижче наведено три клінічні випадки, які ілюструють практичне застосування тактики ­почергового лікування безсоння.

Клінічний випадок 1

Пацієнт Б., 58 років, одружений, за фахом продавець, тери­торія продажів якого охоплює три ­штати. ­Щотижня (із понеділка до четверга) він їздить від ­одного клієнта до іншого, залишаючись на ніч у готелях. Йому ­комфортно спілкуватися з клієнтами, має теплі взає­мини з дружиною, яка підтримує його у всьому, полюбляє комунікувати з друзями.

Чоловік має високий рівень ­загальної три­воги, є перфекціоністом і пишається влас­ними показниками продажів упродовж кар'єри, але це призводить до безсонних ночей у дорозі та часто в ніч на ­неділю, напередодні ­наступного робочого тижня. Заперечує наявність у себе пригніченого настрою або порушення когнітивних функцій. Під час відпустки з дружиною не мав проблем зі сном.

Сімейний анамнез психіатричними захворюваннями не обтяже­ний і немає серйозних проблем зі здоров'ям. Чоловік хоче повноцінно спати вночі впродовж робо­чого тижня.

Для лікування було застосовано почергове приймання медикаментів. Пацієнт приймав 100 мг тразодону в ­першу ніч і по 150 мг - у другу та третю. Далі упродовж двох ночей він приймав по 0,25 мг тріазоламу (раніше він помі­тив, що золпідем не є ефективним для підтримки сну).

Зрештою, чоловік зміг нормально спати протягом двох ночей на вихідних, а потім відновлював змінну ­схему приймання препаратів. Пацієнт Б. успішно застосовує таку ­схему вже понад 10 років.

Клінічний випадок 2

Пацієнтка С., 60 років, вдова, має успішну кар'єру корпора­тивного юриста. Упродовж свого життя від ран­нього дитинства мала проблеми з тривожністю, а ­також труднощі із засинанням. Часто ­заснувши між першою та другою годинами ночі, могла ­міцно ­спати впродовж 7-8 годин, але ранкові робочі зустрічі змушували її встановлювати будильник на 6:00 ранку щодня.

Зокрема, після пробудження жінка відчувала роздратованість і тривогу, але ­приходила до офісу о 7:30 ­ранку й ­повністю ­дотримувалася влас­ного графіка, часто з 12-годинним робо­чим днем. Із початком менопаузи у віці 52 роки не відчувала значущого без­соння чи припливів і не приймала замісної гормональної терапії. ­Також запере­чує ­наявність у себе депресії, але пережила горе, ­пов'язане з хворобою її чоловіка та смертю від раку, що мета­стазував, три роки тому.

Лікар тоді призначив їй есциталопрам і золпідем; есци­талопрам зумовлював значне збу­дження та дистрес, тому пацієнтка припинила його приймати через 10 днів. Тера­пія золпідемом (10 мг/добу) допомагала заснути, але паці­єнтка хвилювалася щодо його приймання, ­оскільки її мати мала тривалу залежність від седативних ліків.

Мешкає пані С. сама, її ­дорослі діти живуть ­неподалік, вона має міцне коло підтримки, яке охоплює і ­колег з її ­фірми, і друзів із книжкового ­клубу, і групу ­підтримки для партне­рів осіб із раком.

Приймаючи тразодон (50 мг), пані С. відчувала радше збу­дження, ніж сонливість, і «затуманеність» когнітивних функцій уранці. Її перевели на приймання кветіа­піну (50 мг), який допоміг їй спокійно спати і добре перено­сився. Щоб уникнути розвитку тахіфілаксії під час засто­сування кветіапіну, пацієнтка приймала зопіклон (3 мг) упродовж двох ночей, чергуючи його з кветіапіном, який використовувала протягом наступних трьох ночей. Така стратегія сприяла засинанню до 23:00 і ранковому про­киданню о 6:00. При цьому пацієнтка почувалася ­бадьорою і відпочилою протягом дня.

Клінічний випадок 3

Пацієнтка Д., 55 років, заміжня, із встановленими ­давно діагнозами генералізованого тривожного розладу, панічного розладу та депресії, які настільки серйозні, що вона не може працювати вихователем дошкільного закладу. Зі слів жінки, у минулому лікарі призначали їй широкий спектр антидепресантів і бензодіазепінів, але вона продов­жувала відчувати тривогу, збу­дження й не ­могла ­заснути. Постійно хвилюється, що закінчаться бензо­діазепіни, які, на її думку, є «єдиними ліками, що допомагають».

На момент оцінювання стану їй було ­призначено ­лікування венлафаксином пролонгованої дії (150 мг/добу), лора­зепамом (1 мг тричі на добу і 2 мг перед сном), а ­також буспіроном (15 мг тричі на добу, але вона ­зізналася, що не приймала його). Пацієнтка має надмірну вагу і не займа­ється фізичною активністю. Вона проводить дні, пере­кушуючи та дивлячись телевізор; не може приму­сити себе читати книги і більшу час­тину часу від­чуває себе пере­повненою почуттями. Її дорослі діти не дозво­ляють їй няньчитися з маленькими онуками, тому що вона ­часто дрімає вдень.

Жінка має обтяжений психіатричними захво­рюван­нями сімейний анамнез, зокрема її батько страждав на біполярний афективний розлад I типу та зловживав алкоголем; у сестри був шизоафективний розлад. Пані Д. ніколи не ­відчувала симптомів манії, але більшу ­частину життя перебувала в стані депресії, тривоги та без­надійності, а іноді хотіла померти. Мала низьку від­повідь на лікування ­багатьма антидепресантами, із тимчасовою ейфорією, за якою наставало погіршення симптомів ­тривоги.

Радше симптоми пацієнтки Д. відповідають крите­ріям біполярного афективного розладу II типу, ніж вели­кого депресивного чи генералізованого тривожного розладів. Вона погодилася на повільне зниження дози ­венлафаксину та приймання дівалпроексу з повільним збільшенням його дозування, починаючи зі 125 мг щовечора. Прийма­ючи вен­лафаксин (75 мг/добу) та дівалпроекс (375 мг/добу), ­жінка відчула очевидне зменшення ознак тривоги та ажитації, така тенденція зберігалася після припинення застосування вен­лафаксину та збільшення дози дівалпроексу (до 750 мг увечері). Жінка забувала приймати лоразепам удень, але вве­чері не могла без нього заснути. Приймаючи кветіапін (50 мг) і лоразепам (1 мг) перед сном, пані Д. ­міцно ­спала і вранці почувалася бадьорою. Упродовж кількох тижнів вона повільно знижувала дозу лоразепаму на 0,5 мг що два тижні. Для засинання їй ­потрібна була все більша доза кветіа­піну, яка зрештою становила 400 мг щовечора.

Загалом пані Д. стала ­почуватися ­краще, але була засму­чена ­через набір 25 фунтів (~11 кг) ваги після ­початку ­приймання дівалпро­ексу та кветіапіну. Щоб ­уникнути подаль­шого ­підвищення дози ­кветіапіну та ­зберегти його седативний ефект, пацієнтка почала ­почергово ­приймати клоназепам (по 1,5 мг упродовж двох ночей) і кветіапін (по 300 мг протягом трьох ­ночей).

Крім того, ­погодилася розпочати фізичну активність, ­гуляючи щодня і ­поступово збільшуючи тривалість ­прогулянок до ­години на день. Але після початку регуляр­них фізичних навантажень пані Д. відчула надмірну седа­тивну дію кветіапіну вночі, тому його дозу поступово ­зменшили до 150 мг, продовжуючи чергувати з клоназепамом (1,5 мг). Пацієнтка втратила більшу час­тину набра­ної ваги і почала працювати волонтером, навчаючи дітей ­читання в початковій школі по сусідству.

Висновки

Підсумовуючи, M. J. Kaplan зазначає, що підтриму­вати адекватний седативний ефект без розвитку толерантності (у разі застосування бензодіазепінів) або тахі­філаксії (під час приймання неседативних препаратів) у ­пацієнтів із хронічним безсонням може допомогти тактика почергової тера­пії. Зокрема, вона полягає в застосу­ванні двох снодійних препаратів із різними механізмами дії за принципом чергування. ­

Отже, такий підхід почергової фармакотерапії може бути ефективним для пацієнтів із первинним безсонням, а також для тих, чиї проблеми зі сном асоційовані з афективними або тривожними розладами.

Підготувала Джерело: https://neuronews.com.ua

Олеся Орловська